撰文/约翰•斯皮克曼

　　在英国，我有一位好朋友名叫戴夫。戴夫是个好人，但却有一个很大的毛病——特别懒。你可能也会认识这样的人。只要有电梯的地方，戴夫从来不走楼梯。出门必开车，哪怕是特别近的地方，戴夫也绝不走路。如果你去他的住处，绝大多数情况下你会看到：戴夫坐在沙发上，一手拿电视遥控器，一手拿着一大包薯片。他的厨房里堆满了积攒多日的脏碗脏盘，懒得去洗。在西方社会，我们把这类人叫做“沙发土豆”(couch potato)。“沙发土豆”这个词对戴夫真是一个非常好的概括。沙发就像他的自然栖息地，而他的体型看起来就像个生土豆，尤其是当他不穿上衣的时候。

　　事实上，“沙发土豆”这个说法特别流行，以至于在其发明地美国，它已经成为一个注册商标。沙发土豆的起源可以追溯到20世纪六七十年代，当时有一群人反对日益流行的健身活动和健康饮食，这一部分“反动”人群就喜欢坐着看电视和吃垃圾食品。当时在美国有些地区把电视称为“boob tube”(笨蛋管)，因此这群人就自称为“boob tuber”(笨蛋管人)。另一方面，土豆属于根茎类植物家族，其特点是在地下长有膨大的根。而根茎的膨大部分在英语中也叫做“tubers”。一个叫汤姆?拉斯诺的人注意到这些词语之间的联系——“boob tuber”指喜欢坐在沙发上看电视的人，“tubers”则是指植物意义上的土豆。于是，他将这两层意思整合在一起，“沙发土豆”这个词就诞生了。

　　也许这个词组并没有引起太多人注意，但却被美国一位漫画家鲍勃?阿姆斯特朗借用，他创作了一个题为《沙发土豆》的系列卡通，讲述两个住在沙发上一刻不停地看电视的土豆。20世纪80年代，“沙发土豆”的漫画非常流行，出现在全美国数百份报纸和杂志上，最终，“沙发土豆”成为英语中的一个固定用法，可以无比形象地描绘我的朋友戴夫以及无数和他类似的人。阿姆斯特朗和他的两位同事还写了一本《沙发土豆生活指南》，于1985年出版。

　　虽然“boob tuber”和“沙发土豆”的起源有点搞笑的意味，但是作为一个“沙发土豆”本身却并不那么好玩。世界卫生组织估测，不活动可能是现代社会最大的杀手之一。“沙发土豆”的生活方式能显著提高肥胖症、糖尿病、心血管疾病甚至某些癌病的发病风险。换句话说，如果你选择“沙发土豆”的生活方式，会全面增加当今社会主要健康问题的发生风险。过去的5年多里，一系列的流行病学研究结果表明，身体静止的时间与包括全因死亡率在内的各种失调和紊乱密切相关。2012年美国彭宁顿生物医学研究中心的卡兹马兹克(Katzmarzyk)和李(Lee)发表了一篇综述文章，汇总了现有的研究结果后得出结论：每天看电视时间超过4小时的人群，其全因死亡率风险比每天只看2小时的人高50%。我的朋友戴夫也知道一天到晚坐在沙发上对身体不好。戴夫最近一次去医院检查的结果让人有些担心，他已经患有高血压、高胆固醇以及脂代谢紊乱。但是尽管这些警告预示着危险即将来临，戴夫还是一如既往。他好像无法激励自己来打破已有的懒惰行为方式。从医学上讲，戴夫的症状不是“沙发土豆”而是“代谢综合征”。

　　我们尚不清楚戴夫为什么不能改变懒惰的生活方式。不过中科院遗传与发育生物学研究所的李巍研究员最近的一项研究工作却很有启发性——有些人懒惰并引发代谢综合征可能是受基因控制的。今年2月刚发表在《公共科学图书馆——遗传学》(PLOS Genetics)上的研究主要是关于Ros小鼠的。Ros小鼠就好比是啮齿类中的戴夫，它们整天坐着，身体活动比它们野生型的亲戚少得多。并且，即便它们走动，也走得特别慢，而且活动范围很小。由于活动水平低，Ros小鼠的能量支出很低，因此它们从大约8周龄起就变肥胖了。6月龄Ros小鼠平均体重在35克，而野生型小鼠体重只有25克。它们体重上的差异主要来自前者脂肪组织的增加。与野生型对照组相比，Ros小鼠在12周龄时已经表现出血脂高(高61%)、胆固醇水平高(高19%)和空腹血糖水平高(高43%)。葡萄糖耐受试验也表明，Ros小鼠的葡萄糖稳态受到破坏——这是糖尿病的早期症状。如果它们是人类，诊断结果就会是代谢综合征。

　　Ros小鼠来自SLC35D3基因的突变，SLC35D3是溶质转运(solute carrier, SLC)基因家族的一部分。SLC35D3指的是溶质转运家族35成员D3。突变涉及DNA的插人，从而影响这个基因的功能。这个基因在血液中的血小板中有表达，在大脑的脑部黑质区、纹状体和嗅球部位也有表达。脑部黑质区和纹状体是大脑中比较小的区域，属于多巴胺系统的一部分，可能在奖赏和成瘾性调控中起重要作用，更关键的是，该脑区也参与运动的调节。老年人中常见的帕金森病，其主要特征就是运动能力受损，比如双手颤抖，这种症状一部分可能就是由脑部黑质区和纹状体神经元的选择性坏死引起的。Ros突变小鼠身体活动减少，与该基因在多巴胺系统中起作用是一致的。事实上，在这些脑区，这种基因只在表达多巴胺受体1的神经元里有表达，而在表达多巴胺受体2的神经元里没有表达。李巍和同事们认为，SLC35D3可能参与多巴胺信号转导，通过调节多巴胺受体1而影响运动水平。

　　的确，Ros小鼠多巴胺受体1的分布在细胞水平上有所差异。Ros小鼠在细胞内而非细胞表面有较多的多巴胺受体1分布。当多巴胺受体等蛋白质在细胞内合成时，它们会先在内质网上的核小体合成，然后通过内体和高尔基体转运到细胞表面。SLC35D3基因编码的蛋白质主要分布在内质网和早期内体上，在晚期内体和高尔基体上则没有分布。这提示SLC53D3在细胞内的功能可能与蛋白质的合成或蛋白质从内质网向外转运有关。与上述推测一致，Ros小鼠内质网多巴胺受体1的浓度很高，但合成的受体1却无法转运出去，因此Ros小鼠神经细胞表面多巴胺受体1水平很低。如果神经细胞表面多巴胺受体1水平低是引起SLC35D3基因突变表型的主要作用，那么，用一种特异性的激动剂来激活神经细胞表面现有的多巴胺受体，应该能抵消该作用。李巍和同事们的实验结果表明，注射多巴胺受体1特异性激动剂12天后，Ros小鼠的体重降低了13%(而野生型小鼠只降了7%)，同时血液胆固醇水平、血脂和血糖水平都得到改善。因此，在Ros小鼠中，单一基因上的一个简单突变就能影响多巴胺受体1向神经细胞表面的转运，继而使得它们活动水平低下，并进一步导致与人类静止不动相似的后果。

　　当然，这仅仅是一只基因突变的小鼠。这些结果与人类有什么相关性呢?人类中同一个基因的突变真能引起懒惰么?答案可能是“有时候是这样的”。李巍及其同事们的工作最强大的地方在于，他们不仅研究了小鼠，而且筛查了来自中国青岛和南京的总计363名有代谢综合征(低的活动水平、肥胖、脂代谢紊乱和血糖高)的人，并与217名健康的人作了比较。363名有代谢综合征的人中，有两名携带SLC35D3突变，但健康人群中未发现该突变。这两个突变不尽相同，也与小鼠体内的突变有所区别。然而，假设这两个人携带的突变引起了代谢综合征，就意味着成为一个“沙发土豆”，有1/200的概率是由这一单一基因的突变引起的。事实上，在美国一项更大规模的关于高加索人的研究(法明顿心脏研究)也发现邻近SLC53D3基因的一个突变与代谢综合征相关。因此，中国人的情形可能也适用于高加索人。那么，其余的199/200是什么情况?他们就是单纯的懒么?也不见得。去年美国有一个研究小组也发现一个特定的基因与代谢综合征有关联，尽管这个基因的功能还没有得到像SLD53D3基因那样详尽的解析。也许还有许多别的也能引起代谢综合征的基因有待科学家们去发现。李巍等的研究只是这万里长征的第一步。

　　对于戴夫来说，知道他的懒惰行为可能是基因突变所致会给他些许安慰，因为这说明这样的行为可能与性格缺陷无关。不过，能够让他更加感到安慰的是，Ros小鼠在注射多巴胺受体1激动剂后，代谢综合征得到改善并且体重减轻明显。在不久的将来，也许受代谢综合征困扰的人可以接受筛查，看是否携带特定突变，如果是的话就可以通过药物治疗来改善。李巍的这项研究无疑将我们向梦想的未来推进了一步，那是个性化治疗的时代——我们可以利用遗传学为某种基因异常的疾病量身定制治疗方案。

　　责任编辑/方晨

　　（摘自《科学世界》2014年第6期）