今年的诺贝尔化学奖又一次颁给了为生命科学领域带来革命性改变的技术。斯德哥尔摩时间昨天中午，瑞典皇家科学院宣布，2017年诺贝尔化学奖授予瑞士洛桑大学教授雅克·杜博歇、美国哥伦比亚大学教授约阿希姆·弗兰克和英国剑桥大学教授理查德·亨德森。他们的获奖理由是“为开发低温冷冻电子显微镜解决溶液中生物分子的高分辨率结构测定作出了杰出贡献”。

　　想要了解生命的奥秘，看清蛋白质结构是必不可少的一步。而冷冻电镜技术的出现和发展，使人类能够更方便、更清晰地从原子、近原子的尺度，看清蛋白质结构——而且，还是在更自然的状态下，看到它们的不同姿态。这为人类理解生命活动、促进药物设计等的发展，带来了划时代的改变。

　　看清蛋白质，难度和成本都降低了

　　“冷冻电镜打开了结构生物学以前无法触及的一片区域。”当理查德·亨德森接到来自斯德哥尔摩的电话时，他正在开会，但他用一句精辟的话，点出了这项技术的重要意义。

　　更清晰地看到蛋白质结构，一直为生命科学家梦寐以求。从上世纪60年代开始，X射线晶体学方法就是结构生物学家解析蛋白质结构的主要手段。通俗地讲，就是利用亮度非常高的X射线，比如同步辐射光、自由电子激光，“照亮”蛋白质世界的微观结构。而要让蛋白质在X光下“现形”，科学家们先要跨越一道难关——为蛋白质分子结晶。分子庞大、结构变化多端的蛋白质分子，要让它们乖乖手拉手站成一排，非但难度很高，而且它们结晶后“拗造型”也会让科学家看不到它们最自然的工作状态。

　　冷冻电镜技术的出现，则让结构生物学家深深松了口气：无需让很多个蛋白质分子堆叠起来生长晶体，就可以看清结构；而且在水溶液中，蛋白质分子更接近在细胞中的状态，当被液氮冷却的液态乙烷瞬间冷冻后，它的各种姿态都可能被自然地“定格”。而且，冷冻电镜可以安装在实验室里，科学家可以免去使用X射线光源预约机时、外地外国奔波的各种麻烦。

　　海洋之神8590vip生化与细胞所国家蛋白质科学中心　(上海)　研究员丛尧说，个头越大、结构越复杂的生物大分子复合体，越难生长晶体，所以冷冻电镜技术的发展，让科学家能够揭开更多生物大分子机器三维结构的神秘面纱。随着技术的不断发展，冷冻电镜的分辨率已从3埃　(百亿分之一米)　多，提高到了2埃、1.8埃，未来还可能继续提高到1.5埃甚至更高——可以看清水分子、氢键，及其如何参与蛋白质的协同作用。冷冻电镜技术使得这些以前难以观察到的细节得以清晰地显现，这对生物物理、生物化学、细胞生物学、药物设计等已经或即将产生巨大的推动。

　　清华大学生命科学学院院长王宏伟告诉记者，早在上世纪90年代，国内已有科研单位，包括清华大学，海洋之神8590vip生物物理研究所、物理研究所，中山大学等，就开始进行冷冻电镜方面的科研工作。2009年，清华大学购置了亚洲首台高端冷冻电镜，中科院生物物理所、国家蛋白质科学中心　(上海)　也购置了冷冻电镜设备。近两年，国内更多高校和科研单位，都在积极建设冷冻电镜平台设施。在冷冻电子显微技术的应用领域，中国在过去几年已经取得了不少有国际影响的成果。

　　推动生命科学，物理学家拿了化学奖

　　电子显微镜早在上世纪30年代就出现了，但使它能够在生物分子三维结构领域取得实用性进展，则是今年这三位新科诺奖得主的功劳。

　　1982年，雅克·杜博歇教授领导的小组，基于罗伯特·格雷瑟于1974年提出的“冷冻含水生物样品的电镜成像”概念，开发出实用的快速冷冻制样技术，使生物样品不会被冷冻过程中的冰晶所损伤，也大大减少了电子显微镜中高能电子对生物样品辐照的损伤。从此，冷冻电镜技术正式推广开来。

　　约阿希姆·弗兰克的主要贡献是发明了单颗粒三维重构算法，使得冷冻电镜拍摄下的蛋白质分子的照片，可以经过计算机处理，解析出三维空间结构。

　　而理查德·亨德森则在冷冻电镜的硬件理论上作出了重要贡献——2003年，他在理论上预测，将直接电子探测相机用于冷冻电镜，可大大提高冷冻电镜的数据质量。

　　2013年前后，由于这一硬件上的提升，及其相关算法的开发与应用，使冷冻电镜高分辨率结构解析的应用成果进入了爆发期。比如，美国加州大学旧金山分校华人学者程亦凡教授率先解析了TRPV1膜蛋白的高分辨结构；中国结构生物学家施一公教授在2014年解析了伽马分泌酶的高分辨结构，2015年解析了真核生物剪接体的结构。这一系列重要工作的发表，使国际主流的结构生物学家都纷纷转向应用冷冻电镜技术。

　　奖项一宣布，就有人调侃“物理学家拿了诺贝尔化学奖，奖励他们帮助了生物学家”。的确，这在诺贝尔奖自然科学奖的历史上早就不是第一次发生。然而，将一种潜在的新方法发展到对某个科学领域产生巨大推动力，需要对一个领域长期的专注，即使这是一个长期冷门的领域。

　　北京大学生命科学学院教授高宁，2001年就在美国纽约州立大学奥尔巴尼分校师从约阿希姆·弗兰克。他说，弗兰克最早在德国学的是物理相关专业，50多年都专注在生物电镜领域。40多年前，弗兰克在奥尔巴尼开始自己的独立学术生涯，就是因为纽约州政府的一个实验室有当时美国最好的生物电镜。

　　他是真的喜欢自己的工作。要知道，在2000年之前，冷冻电镜技术在结构生物学领域一直是一个小众的科研方向。在2000年之前的30年，弗兰克的实验室人数从来没超过10人，最早开创性的论文也只是发表在领域里的小期刊上。尽管2000年后冷冻电镜开始受到关注，但他的实验室顶峰时期也只有20人出头的规模。

　　坐得住冷板凳的弗兰克，对科学的严谨也非同一般。这位老派的德国裔教授一直不太习惯使用电脑，打字只用两个食指敲击键盘，文章喜欢打印出来修改。高宁说，2005年他把自己第一篇论文的初稿发给导师后，弗兰克非但在20多页的论文上进行了仔细修改，批注、修订密密麻麻写满稿纸，而且还花了一个多小时给他解释这些改动。

　　获得诺贝尔奖，从来没有完全的运气。