在生物体内，无数复杂分子不断地运动着，形成又拆解、结合又分离，通过这些过程来实现各种生理功能。如果能任意“抓拍”高清照片、看清某个分子在特定瞬间的模样，将使我们更深入地理解生命如何运作。

　　近几年来迅速窜红的低温冷冻电子显微术(Cryo—EM)就是这样一种“抓拍”手段。2017年诺贝尔化学奖的三位获奖者对该技术的发展作出了关键贡献。

　　生物分子的功能很大程度上取决于它们的结构，不清楚一个分子的三维结构，就不能算是了解它。但是，用来观测的波长决定了可观测的尺度。可见光的波长比分子尺寸大很多，因此光学显微镜在这方面无用武之地，好比量腰围的软尺量不出头发丝的粗细。

　　过去约一百年来，对生物分子结构的研究主要依赖于X射线晶体学，即通过X射线在晶体里的衍射情况推断原子在空间里的排列，这项技术曾揭示了DNA双螺旋等诸多重要结构。

　　X射线波长较短，成像可以达到很高的分辨率，但它只能分析晶体——分子必须在空间中整齐有序地排列，才能形成衍射图样。生物体内的很多大分子难以结晶，没法让它们“列队摆拍”；还有些分子虽然能结晶，但要先改头换面一下才行，拍不到它们的“工作照”，而科学家感兴趣的正是分子在生物体内溶液中活跃运作的样子。

　　于是，人们把目光转向了另一种高精度观察工具——电子显微镜。

　　电子显微镜利用原子对电子的散射来揭示物质结构，电子能量越高、速度越快，“尺子”的刻度越精细。但电子束会破坏生物细胞和分子，而生物材料在电子显微镜下的成像能力差，即使用最强力的电子束透射，图像对比度也很低。这就需要在样本制备和操作上想办法，尽量减少电子束带来的破坏、增强对比度。

　　20世纪80年代初，工作于欧洲分子生物学实验室的雅克·杜博歇提出了“急速冷却”方案，奠定了低温冷冻电子显微术样本制备与观察的基本技术手段。冷冻可以对样本起到保护作用，但通常的冷冻过程中，样本里的水会结成冰晶，可能使物质结构发生改变。更重要的是，冰晶会“喧宾夺主”，使电子发生强烈衍射，干扰观测。杜博歇用液氮对生物大分子溶液薄膜进行瞬间冷冻，使水来不及结晶而是形成无定形的“玻璃态”，就不会产生衍射。

　　电子显微镜观测的样本通常是只含一层分子的薄膜，可以视为二维的。对大量散布的同一种分子拍摄二维图像，再把这些图像整合起来，就可以得到该分子的三维图像。20世纪70年代，在纽约沃兹沃思研究中心工作的约阿希姆·弗兰克开始进行这种“三维重构”的理论研究，开发出了多种数学工具和图像处理方法。

　　1990年，英国剑桥分子生物学实验室的理查德·亨德森小组报告了他们对一种色素蛋白进行的三维重构，这项成果是低温冷冻电子显微术的重要里程碑，证明“冷冻样本-二维成像-三维重构”的确可以得到高分辨率的三维图像。它标志着一种研究生物大分子结构的新方法已经成形，其思路与X射线晶体学迥异，可以给生物体内溶液中、处于工作状态的分子“抓拍”快照。

　　不过此后相当长时间里，低温冷冻电子显微术的精度都不太高，无法与X射线晶体学相比。这里既有观测手段的原因，也有计算机发展水平的限制。

　　近几年来，传统的电子显微术照相机被可以直接检测电子的设备取代，解决了图像转换导致细节丢失的问题，这个重大进展也是亨德森的贡献。辅以新的高分辨率图像处理算法，以及突飞猛进的计算机运算能力，低温冷冻电子显微术的“高清时代”终于来临，例如2016年发布的谷氨酸脱氢酶结构，分辨率达到了1.8埃(1埃等于10的负10次方米)。